Erkeklerde alt üriner sistem semptomları (AÜSS)’nın en önemli nedenlerinden bir tanesi benign prostat hiperplazisi (BPH)’dir.Bu yakınmaların en temel sebepleri prostata ait dinamik vestatik komponentler ile mesanedeki değişikliklerdir. Prostata ait dinamik komponent, prostatın stromasında bulunan düz kas tonusunun artışı,statik komponent ise hacim olarak büyümüş olan prostatın prostatik üretraya yapmış olduğu mekanik basıdır. Prostatın dinamik ve statik
komponentlerine bağlı olarak mesanede meydana gelen bazı değişiklikler de AÜSS’nın oluşumunda rol almaktadır.
Fosfodiesteraz inhibitörleri, erektil disfonksiyonun oral tedavisinde sıkça kullanılan ve bu konuda etkinlikleri ispatlanmış ilaçlardır. Doksanlı yıllarda kullanıma girmesiyle erektil disfonksiyonun tedavisinde ‘oral tedaviler’ başlığı altında yeni bir çığır açmıştır. İki binli yılların başlarından itibaren AÜSS ile cinsel fonksiyon bozuklukları arasındaki ilişkiler araştırma konusu olmaya başlamıştır. Bu dönemde Sairam ve ark. 3 ay sildenafil kullanan, orta ve şiddetli semptomları bulunan hastaların semptom skorlarının iyileştiğini göstermişlerdir.
Nitrik oksit, korpus kavernozum ve mesanede düz kas gevşemesinden sorumlu olan bir mediatördür. Sildenafil, vardenafil, tadalafil ve udenafil gibi fosfodiesteraz tip5 (PDE5) enzim inhibitörleri düz kas dokusunda nitrik oksit konsantrasyonunu artırarak hem penil ereksiyonu sağlamakta hem de mesane boynunda gevşemeye yol açarak mesanenin boşalmasını kolaylaştırmaktadır.PDE5 inhibitörlerinin, AÜSS’nı hangi yolla etkilediği kesinliğe kavuşmamıştır. Ancak, yapılan araştırmalarda, PDE5 inhibisyonunun in vitro olarak insan mesane boynunda ve prostatik düz kaslarında relaksasyona yol açtığı, ayrıca hayvan ve insan çalışmalarında, mesane boynunda relaksasyon ve mesane aşırı aktivitesinde azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.
Son yıllarda ED ve AÜSS’nın yaşlı erkeklerde rastlantısal olarak birlikte görülen hastalıklar olmadıkları ve birbirlerini etkileyen iki ilişkili hastalık oldukları ve tedavilerinin ortak bir tedavi modalitesiyle sağlanabileceği fikri ağırlık kazanmıştır. Bu konuda yapılan çalışmalarda; alfa bloker kullanan hastalarda, gerektiği zaman sildenafil kullanımından çok, düşük dozlu (25 mg) günlük kombine sildenafil kullanımını destekleyecek şekilde seyretmiştir.Tadalafilin kullanımının artışı ve günlük 5 mg. Tadalafilin kullanıma girişi hem tedavi için hem de bu konuda yapılan çalışmalar için bir devrim olmuştur ve son 23 yıldır PDE5 inhibitörlerinin alt üriner sistem yakınmalarına etkisi araştırılırken, ağırlıklı olarak bu molekülden faydalanılmaya başlanmıştır.
İki bin onbirde başlamak üzere 2012 yılında yapılan çalışmalarda dikkat çeken noktalar PDE5 inhibitörlerinin alt üriner sistem yakınmalarının sadece obstruktif paternine değil aynı zamanda restriktif paternine de etkisiolduğu yönünde güncellenmesidir. Ayrıca 2012’de bildirilen çalışmaların ağırlık noktasını PDE5 inhibitörlerinin mesane relaksasyonuna katkısı ve alt üriner sistem yakınmaları üzerine olan etkisi için bilinen cGMP yolağına alternatif değişik yolakların gösterilmesi oluşturmuştur (8, 1216). Ückert ve ark. PDE inhibitörlerinin alt üriner sistem yakınmalarının tedavisinde tek başına ve alfa blokerlerle kombine tedavide başarı sağladığını belirtmişlerdir. Bununla beraber, PDE inhibitörlerinin tek başlarına Qmax’ta plaseboya göre anlamlı artış sağlamadığı belirtilmiştir. Çalışmalarında PDE inhibitörlerinin mesane relaksasyonu açısından ümit verici sonuçlar verdiğinden dolayı, gelecekte, BPH ile birlikte aşırı aktif mesane semptomları bulunan hastaların tedavi alternatifi olabileceğini de savunmuşlardır. Bu çalışmanın bir diğer dikkat çeken noktası PDE inhibitörlerinin etkisinin NO/cGMP’mi yoksa cAMP yolağı üzerinden mi olduğu konusunun hala tartışılabilir olduğunu vurgulamasıdır.
Fusco ve ark. 2012 yılında yayınladıkları çalışmalarında sildenafilin insan mesanesi üzerine olan etkisiyle ilgili yeni bir yolağın tarifini yapmışlardır. Belirtilen çalışmada, fosfodiesterazın endojen inhibitörü olan, düz kas gevşetici etkisi de yeni tanımlanan bir transmitter olan hidrojen sülfitten bahsedilmiştir. Hidrojen sülfitin, Lsisteinden cystathionine βsynthase (CBS) ve cystathionineγ lyase (CSE) aktivasyonuyla üretildiği beklirtilmiştir. Çalışmada, insan mesane dokusu kullanılmıştır. Mesane dokuları, açık prostatektomi yapılan hastaların mesane kubbesinden tam kat olarak alınmıştır. Alınan dokular değişik konsantrasyonlardaki sildenafil çözeltilerinin içinde bekletildikten sonra hidrojen sülfit ölçümleri yapılmıştır. Western blot yöntemiyle yapılan incelemeler sonucunda hem cystathionine βsynthase (CBS) hem de cystathionineγ lyase (CSE) insan dokusunda üretilmektedir. Bunun yanı sıra çalışma göstermiştir ki sildenafil, hidrojen sülfitin mesane dokusunda artışına yol açarak relaksasyona yol açmaktadır. Bu sonuçlar göstermiştir ki Lsistein/hidrojen sülfit yolağının kontrol altına alınmasıyla alt üriner sistem yakınmalarının tedavisinde alternatif bir tedavi hedefi oluşturulabilir.
Angulo ve ark. yaptıkları çalışmada, insan periferal prostat dokuları, internal prostat dokuları ve mesane boynu dokularından örnekler alarak tadalafilin tek başına ve tamsulosinle kombine edilerek kullanımının, nitrik oksit/ siklik guanozin monofosfat (cGMP) aracılığıyla oluşan prostat ve mesane doku relaksasyonu üzerine etkisini incelemişlerdir. Sonuç olarak, tadalafilin, cGMP artışına yol açarak prostatik releksasyonu artırdığını belirtmişlerdir. Buna ek olarak, tadalafilin tamsulosinle kombinasyonunun periferal prostatta ve mesane boynunda oluşan nörojenik kontraksiyonların da azalmasına yol açtığını vurgulamışlardır.
Gacci ve ark. 2012 yılında 12 randomize kontrollü çalışmayı kapsayan sistematik derleme ve meta analizde dikkat çeken sonuçlar tespit etmişlerdir (14). En ilgi çekici sonuçlardan biri, PDE5 inhibitörlerinin αadrenerjik blokerlerle kombinasyonunun, αadrenerjik blokerlerin tek başına kullanılmasına kıyasla maksimum akım hızını anlamlı olarak yükselttiği, buna karşılık PDE5 inhibitörlerinin tek başına kullanımının plaseboya kıyasla maksimum akım hızında artışa neden olmamasıdır. Pratikte sebepsonuç ilişkisi tam olarak kurulamasa da, PDE5 inhibitörlerinin αadrenerjik blokerlerden farklı olarak prostatik obstruksiyonu rahatlatmasının yanında, mesane düz kas tonusunu da azaltması birbirini nötralize eden durumlar olduğundan, tek başına PDE5 inhibitörlerinin kullanımının maksimum akım hızında dikkat çeken artışa neden olmaması ve alfa bloker ile kombine kullanımına göre maksimum akım hızlarının daha düşük olması açısından açıklayıcı bir neden olabilir.
Bilindiği gibi tek başına αbloker tedavisinde IPSS (International Prostate Symptom Score)’deki düzelme, başlangıçtaki IPSS seviyesine bağlıdır . Bu sistematik derlemede göze çarpan ayrıntı ise, PDE5 inhibitörü kullanımının ardından IPSS seviyesindeki iyileşmenin, yaşa (daha gençlerde) ve vücut kitle indeksine (daha zayıflarda) bağlı olmasıdır. Yapılan derlemede bunun açıklaması olarak hayvan modellerinde gösterilen, mesanedeki PDE5 ekspresyonunun androjen bağımlı olması verilmiştir. Yaşlanma ve obezite testosteronda azalmanın sebepleri olduğundan böyle bir teori de kabul görebilir. Her türlü kombine ilaç tedavisinde olduğu gibi alfa bloker tedavi ve PDE5 inhibitörlerinin kombine edildiği veya yalnız kullanıldığı tedavilerde de yan etkiler akla gelmektedir. Gacci ve ark.’nın yaptığı meta analizde plaseboyla karşılaştırıldığında yalnız kullanılan PDE5 inhibitörleriyle ilgili yan etkiler daha fazladır (%16) (14). Fakat görülen bu yan etkiler hafif orta derecelidir ve meta analizin sonuçlarına göre 2000’den fazla hasta içerisinde bu yan etkiden dolayı sadece birkaç hasta tedaviyi devam ettirmemiştir. Alfa blokerlerin tek başına kullanılmasıyla kombine tedavi karşılaştırıldığında yan etki insidansının benzer olduğu görülmüş ve alfa blokerlere PDE5 inhibitörü eklenmesinin AÜSS olan erkekler tarafından çok iyi tolere edildiği sonucuna varılmıştır. Yan etkilerle ilgili benzer sonuçlar Egerdie ve ark. tarafından yapılan çalışmayla da desteklenmiştir.Bu da tedavi güvenliği ve tolerabilitesi açısından anlamlıdır. PDE5 inhibitörleriyle alfa blokerlerin AÜSS için kombine kullanımı ilaç etkileşimi konusunu da gündeme getirmektedir. Boztosun ve ark.’nın yaptığı bir derlemede, PDE5 inhibitörü kullanan hastalarda ki bu hastalar koroner kalp hastalıkları ve hipertansiyon gibi ek hastalıklara da sahiptirler; Amiodarone, losartan, verapamil, diltiazem, digitoksin, atorvastatin, simvastatin ve nifedipine gibi ilaçların PDE5 inhibitörlerinin klirensini uzattıkları akılda tutulmalı ve mutlaka sorgulanmalıdır (20). Aynı derlemede alfa alt grup selektif olmayan alfa blokerlerle kombine edildiğinde PDE5 inhibitörlerinin mutlaka düşük dozlarının tercih edilmesi de önerilmiştir. Görülmektedir ki, PDE5 inhibitörleri AÜS üzerine etkilidir. Özellikle kombine tedavilerde kullanıma girmesi, hastaların semptom skorlarında ve maksimum idrar akım hızlarında anlamlı iyileşmelere sebep olmaktadır. Mesane düz kas tonusunu azaltması ilk bakışta idrar akım hızını artırma etkisini nötralize edebilir izlenimi verse de bu özelliği BPH’e bağlı oluşan mesane aşırı aktivitesini kontrol altına almada işe yarayabilir. Yukarıda da bahsedilen bazı çalışmalarda PDE5 inhibitörlerinin özellikle seçilmiş hasta gruplarında etkinliği de görülmüştür. Klinisyenin tedavi kararını verirken hastanın yaşı, bedenkitle indeksi, semptom derecesi, ek patolojisive özellikle de cinsel hayatını göz önünde bulundurması tedaviyi daha da etkin kılabilir.
Özellikle alt üriner sistem yakınmaları ve cinsel fonksiyon bozukluğunun beraber bulunabilen ve birbirlerinden etkilenen hastalıklar olduğu uzun zamandır araştırmacılar tarafından bilinen ve araştırılan bir konudur. Bunun üzerine PDE5 inhibitörlerinin düşük doz ve günlük kullanımla mevcut BPH tedavisine eklenmesi bu grup hastaların tedavisine önemli katkılar sağladığı görülmüştür. PDE5 inhibitörlerinin düşük doz günlük kullanımı, gerektiğinde alıma göre yan etkileri de sınırlı tutmaktadır. Çalışmalara cinsel fonksiyon indekslerinin eklenmesi, kombine tedavi etkinliğinin gözlenmesine katkıda bulunacaktır.
PDE5 inhibitörlerinin mesanede düz kaslarına yaptığı relaksasyon aşırı aktif mesane tedavisinde tek başına veya kombine kullanımını gündeme getirmektedir. Amerikan İlaç ve Gıda Güvenliği Dairesi (FDA), tadalafil için AÜSS tedavisinde 5 mg/gün dozunda kullanımı için 2011 yılında onay vermiştir. Avrupa Üroloji Birliği (EAU) Kılavuzunda, fosfodiesteraz tip5 inhibitörleri’nin orta şiddetli derecede AÜSS olan hastalarda kullanılması kanıt derecesi 1:2 olarak önerilmektedir.Bu şekilde kullanıma girmesi ve kılavuzlarda önerilmesiyle, PDE5 inhibitörlerinin AÜSS için kullanımıyla ilgili çalışmalarda dikkate değer artış olacaktır.